Prof. Dr. Özlem Yıldırım
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı
Latanoprost, travoprost, bimatoprost ve tafluprostun içinde yer aldığı prostaglandin F2α analogları (PGA), göz içi basıncını düşürmedeki güçlü etkinlikleri, günde tek doz kullanım kolaylıkları, gün boyu göz içi basıncındaki sirkadien varyasyonları kontrol edebilmeleri ve sistemik yan etkilerinin olmayışı nedenleriyle günümüzde glokom ve oküler hipertansiyon tedavisinde ilk tercih edilen ilaçlar haline gelmiştir . PGA’larının sistemik yan etkilerinin olmayışına rağmen, konjonktival hiperemi, kirpiklerde uzama, sayılarında artış ve renklerinde koyulaşma, iris renginde koyulaşma, kapak cildinde hiperpigmentasyon gibi iyi bilinen lokal yan etkileri mevcuttur. Daha az rastlanan lokal yan etkileri ise kistoid makula ödemi, iris kistleri ve üveittir (1).
PGA’larının oküler yan etkilerinden başka periorbital bölgede de bazı değişiklikler oluşturdukları ortaya konmuştur. İlk kez 2004 yılında Peplinski ve Albiani Smith (2), tek taraflı bimatoprost ile tedavi edilen 3 hastada tedavi edilen tarafta üst kapak sulkusunun derinleştiğini ve dermatoşalazisin gerilediğini göstermişlerdir. Bu bulgular ilacın kesilmesinden sonra düzelmiştir. Dört yıl sonra Filippopoulos ve ark.(3) yine tek taraflı bimatoprost ile tedavi edilen 5 hastada üst kapak sulkusunun derinleşmesi, dermatoşalazisin gerilemesine ek olarak periorbital yağ atrofisi, enoftalmi, alt kapak dolgunluğunda kayıp gibi ek bulgular tarif etmiştir. Hastaların ikisine uygulanan görüntüleme teknikleri primer orbital bir patoloji olmadığını göstermiştir. İki hastada tedavi kesildiğinde bulguların tamamen veya parsiyel olarak gerilediği görülmüştür. 2009 yılında travoprost, 2013 yılında da latanoprost tedavisi sonrasında da benzer bulguların ortaya çıktığına dair ilk yayınlar literatüre girmiştir (4,5). Artık tüm PGA’larının farklı sıklıklarda da olsa bu tarz değişikliklere yol açtıkları bilinmektedir.
Önceleri PGA’larının yol açtığı kozmetik yan etkiler için derin üst kapak sulkus sendromu ya da üst kapak sulkusunun derinleşmesi gibi isimler kullanılmıştır. Ancak PGA’larının yol açtığı periorbital yumuşak doku değişikliklerinin üst kapakla sınırlı olmaması nedeniyle bu tanımlamalar yetersiz kalmıştır. 2011 yılında, Dr. Stanley Berke ve Dr. Louis Pasquela’nın ortak çalışması sonucunda periorbital bölgede oluşan geniş yelpazedeki klinik bulgular “Prostaglandin ile ilişkili periorbitopati” (PP) olarak adlandırılmıştır (6,7)
KLİNİK
PP, PGA’ları ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan 7 klinik bulgudan oluşur. Bu klinik bulgular, ptozis, üst kapak sulkusunun derinleşmesi, dermatoşalazisin gerilemesi, periorbital yağ atrofisi, hafif enoftalmi, inferior skleral show ve gergin göz kapaklarıdır (Resim 1,2). Bu bulgular arasında, üst kapak sulkusunun derinleşmesi en göze çarpan bulgudur. PP’ne ilişkin çoğu yayında ptozis bu klinik tablonun bir komponenti olarak gösterilirken, bazı yazarlar ise üst kapak retraksiyonun PP’nin önemli bir özelliği olduğunu belirtmektedir (8,9).
PP klinik bulguları tedavinin başlangıcından sonra birkaç hafta ile birkaç yıl arasında değişen bir süre içinde gelişir. Başlangıç süresi değişebileceği gibi, bu süre bir gözden diğerine de değişkenlik gösterebilir (9). Tedavinin sonlandırılması ya da bimatoprost ve travoprosttan latanoprosta geçilmesiyle klinik bulgular kısmen ya da tamamen geri dönebilir (Resim 2). Geri dönüşüm zamanı da birkaç aydan birkaç yıla kadar değişebilir (2-4,6,10,11). En az 6 ay süreyle latanoprost kullanan hastalarda bimatoprost tedavisine geçildiğinde, hastaların %60’ında 6 ay içinde üst kapak sulkusunda derinleşme olduğu, latanoprost tedavisine geri dönüldüğünde ise 2 ay içinde hastaların %85’inde bu bulgunun kısmen ya da tamamen gerilediği gösterilmiştir (11).
PP sıklığını araştıran çok sayıda araştırmada farklı sonuçlara ulaşılmıştır. Bu durum, yaş, cinsiyet, ırk gibi hasta karakteristiklerindeki, ilaç kullanım ve takip sürelerindeki ve çalışma dizaynlarındaki farklılıklara bağlanabilir. Bimatoprost, latanoprost ve travoprost kullanıcıları arasında PP sıklığının araştırıldığı yurdumuzda yapılan geniş kapsamlı bir araştırmada, PP sıklığı bimatoprost grubunda %93.3, travoprost grubunda %70, latanoprost grubunda %41.4 olarak belirtilmektedir (12). Yazarlar en sık ve ilk rastlanan bulgunun periorbital yağ kaybı olduğunu, dikkatli muayene edildiğinde PP’nin diğer yan etkiler kadar sık olduğunu da vurgulamaktadırlar (12).
PP sıklığı, araştırmalar arasında değişkenlik göstermesine rağmen en sık bimatoprost kullanımı ile ortaya çıktığı, bunu travoprost kullanımının takip ettiği konusunda fikir birliğine varılmıştır. Latanoprost diğer PGA’larından daha uzun süredir kullanımda olmasına rağmen yol açtığı periorbital yumuşak doku değişikliklerine daha az rastlanır. Ayrıca hem daha yavaş başlangıçlı hem de daha hafif değişikliklerdir (5,12). Choi ve ark. (13)nın, latanoprostun anti-adipojenik etkisi en güçsüz olan PGA iken bimatoprostun en güçlü etkili olduğunu gösterir yayını bu durumu desteklemektedir. Bimatoprost formülasyonundaki aktif ilaç konsantrasyonunun (%0.03), travoprost (%0.004) ve latanoprost (%0.005) formülasyonlarındakinden daha yüksek olması ve PGA’ları arasında en güçlü reseptör afinitesine sahip olması da ileri sürülen diğer görüşlerdir (12).
Glokom hastalarında PP sıklığını etkileyen faktörleri araştıran çalışmalarda, ileri yaşın bir risk faktörü olduğunu ileri süren yayınlar olduğu gibi (14,15), arada bir ilişki saptamayan yayınlar da mevcuttur (16, 17). Ayrıca travoprost, bimatoprost kullanımı ve ayrı ya da sabit kombinasyon olarak timolol kullanımı PP gelişimi ile ilişkili bulunurken, yüksek vücut-kitle endeksi koruyucu faktör olarak saptanmıştır (14). Cinsiyet, göz içi basınç değişiklikleri, kırılma kusuru ve ilaç kullanım süresi ise ilişkili bulunmamıştır (15,16).
Rabinowitz ve ark. (8) son yıllarda tek taraflı PGA kullanan hastalarda PP için objektif bir evreleme sistemi geliştirmişlerdir. Buna göre evre 1’de süperior sulkus deformitesi olmaksızın yağ atrofisi mevcuttur. Yağ atrofisi ile birlikte hafif süperior sulkus deformitesinin olması evre 2 olarak kabul edilmiştir. Evre 3’de ise yağ atrofisi ile birlikte süperior sulkusun sagittal planda orbital rimin arkasında olduğu ciddi süperior sulkus deformitesi bulunmaktadır.
PATOGENEZ
PP’nin patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu klinik tabloyu ilk tarif eden Peplinski ve Albiani Smith (2), bimatoprostun Müller kasında atrofi ya da fibrozis yarattığını, bunun da üst kapak sulkusunda derinleşmeyle sonuçlandığını ileri sürmüşlerdir. Daha sonra Filippopoulos ve ark.(3), Tappeiner ve ark. (18) PP kliniğine periorbital yağ atrofisi ve enoftalmi bulgularını da eklemişler ve preaponevrotik ve derin orbital yağ yastıkçıklarındaki atrofinin, ptozis dışındaki tüm bulgulardan sorumlu olduğunu bildirmişlerdir. Bazı yazarlar, PGA’larının etkinliğini siliyer kas ve sklerada kollajen miktarını azaltarak oluşturduğunu, bu yolla oluşan kas liflerindeki degradasyonun levator aponevrozunda ayrılma ve Müller kasında fibrozise yol açtığını, sonuçta da pitozis geliştiği hipotezini ortaya atmışlardır (19). PP’de görülen anatomik değişikliklerin çoğu orbital yağ atrofisine sekonderdir. PGA’larının orbital dokulardaki prostaglandin FP reseptörlerini aktive ederek oluşturdukları lipolizin PP’ne yol açtığı ileri sürülmüştür (20). Son yıllarda, PGA’larının FP reseptörlerine bağlanarak adipogenezisi inhibe ettikleri, bunun yol açtığı orbita yağ atrofisinin PP’deki pek çok bulgudan sorumlu olduğu kabul edilmektedir (21). İn vitro çalışmalarda PGA’larının preadiposit diferansiyasyonunu, adipositlerdeki intrastoplazmik yağ damlacıklarının birikimini inhibe ettiklerini kanıtlanmıştır (13,22,23). Park ve ark. (22)’nın PGA’ları ile tedavi edilen gözlerden alınan preaponevrotik yağ biyopsilerinde orbital yağ dansitesini araştırdıkları çalışmalarıyla yağ atrofisi histolojik olarak da kanıtlanmıştır. Tedavi edilen gözlerden elde edilen örneklerde adipositler daha küçük ve ortalama adiposit hücre yoğunluğu tedavi edilmeyen gözlerden alınan örneklerden daha yüksek bulunmuştur. Tüm bu kanıtlar, adipositlerin sayısında azalma olmaksızın, hücre içi yağ miktarında azalma oluşunu, bunun sonucu olarak klinik bulguların ilacın kesilmesi ile düzelebilmesini açıklamaktadır.
PGA’larının kirpikler üzerindeki etkileri, kirpik foliküllerindeki reseptörlere bağlanarak, anagen faz süresini uzatıp, telogen faz süresini kısaltmaları ve foliküllerdeki pigment hücrelerini uyarmaları yoluyla olmaktadır (24). İris ve periorbital bölgedeki hiperpigmentasyonun melanogenezisin uyarılması yoluyla olduğu gösterilmiştir. Tirozinaz gen transkripsiyonun aktive olması iris pigmentasyonundan sorumlu mekanizma olarak ileri sürülmüştür (25). Alınan cilt biyopsilerinde, melanosit ve keratinositlerdeki melanin granülleri ve melanozomların sayılarında artış histopatolojik olarak da kanıtlanmıştır (26).
PP ile ilişkili sorunların büyük çoğunluğu, özellikle tek taraflı ilaç kullanan hastalarda yüzde asimetri yaratması ve diğer kozmetik sorunlardır. Bunun dışında göz içi basınç ölçümünde ve cerrahi sırasında özellikle kapak spekulumunun yerleştirilmesinde de zorluklara yol açmaktadır. Ancak dermatoloji dergilerinde dermatoşalazisin gerilemesi, üst kapak sulkusunun derinleşmesi, periorbital yağ atrofisi ve kapak cildinin gerginleşmesinin bir çeşit kimyasal blefaroplasti etkisi yarattığı, daha genç görünüm sağladığı, PGA’larının kirpik diplerine topikal uygulamasının özellikle iki taraflı kullanım, dozun iyi titre edilmesi ve dikkatli takip koşullarıyla uygun bireylerde periorbital kozmetik görünümde iyileşme sağlayacağı ileri sürülmüştür (27). Perioküler cildin ve irisin hiperpigmentasyonu tedavinin yan etkisi veya komplikasyonu olarak algılanmasına rağmen melanogenezisteki bu artışın vitiligo ve hipopigmente skarların yeniden pigmente olmasında da yarar sağlayabileceği de belirtilmiştir.
Sonuç olarak, PP, PGA uygulanan hastalarda diğer lokal yan etkiler kadar sık görülür. Özellikle bimatoprost kullanan hastalarda daha ciddi olabilir. Gelecekte göz hekimleri tarafından PGA’larının giderek artan kullanımları ile ciddi bir sorun olarak karşımıza çıkabilir. PP’nin gelişiminin ve gerçek insidansının ortaya konması için uzun tedavi sürecinde hastaların dikkatli değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu grup ilaçlar başlandığında PP gelişebileceği konusunda hastalar bilgilendirilmelidir.
KAYNAKLAR
Resim 1. Primer açık açılı glokom nedeniyle 13 yıldır bilateral bimatoprost ile tedavi edilen kadın hastada, üst kapak sulkusunda derinleşme, periorbital cilt renginde koyulaşma, kirpiklerde uzama ve palpebral fissürde daralma.
Resim 2. Primer açık açılı glokom nedeniyle sol gözü 1 yıldan uzun süreli travoprost ile tedavi edilen kadın hastada üst kapak sulkusunda derinleşme, dermatoşalaziste gerileme, periorbital yağ atrofisi ve ptozis.
Resim 3. (a) Sağ gözde periorbital yağ kaybı, dermatoşalaziste gerileme, üst kapak sulkusunda derinleşme, enoftalmi ve ptozis gelişen kadın hasta. (b) Sadece sol gözde üst (asteriks) ve alt kapakta periorbital yağ kaybı olan erkek hasta. (c) Uzun dönem bimatoprost kullanımı nedeniyle sol tarafta ciddi prostaglandin periorbitopati bulguları gelişen erkek hasta (beyaz ok, sol alt kapakta periorbital yağ kaybı ile alt kapak yüzeyinin gerginleşmesini göstermekte) (d) Aynı hastanın latanoprost tedavisine geçtikten 3 ay sonra periorbital bölgenin yeniden simetrik görünüm kazanmış hali (siyah ok sağ göze benzer şekilde sol alt kapakta kırışıklıkların oluşmasını ve düzelmeyi göstermekte).
Resim 1. Optom Vis Sci 2016;93:779-781’den alıntıdır.
Resim 2. Curr Opin Ophthalmol 2013, 24:500–505’den alıntıdır.
Resim 3. Clinical and Experimental Ophthalmology 2014; 42: 126–131’dan alıntıdır.