Kuru Gözlü Hastada Glokom Tedavisi Nasıl Yapılmalı?

Prof. Dr. Banu Bozkurt, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göz Hastalıkları AD, Konya

Glokom hastalarının bir kısmında ileri yaşa bağlı aköz gözyaşı yetmezliği, meibomian bez disfonksiyonu ve uzun süreli topikal oküler hipotansif ilaç kullanımı sonucu gelişen oküler yüzey toksisitesi görülebilmektedir.1-6 Gözde kızarıklık, yanma, batma, yabancı cisim hissi ve kuruluk gibi semptomlar ile karakterize oküler yüzey hastalığı, glokomun şiddeti, oküler hipotansif ilaç sayısı ve kullanım süresi ile artış göstermektedir.1-8

Çoğu zaman göz hekimleri glokom gibi körlük yapan ciddi bir hastalığın tedavisinde yaşanan rahatsızlık semptomlarının önemli olmadığını düşünmektedir. Oysa glokom hastalarında göziçi basıncı ölçümü ve yapısal/fonksiyonel hasarın takibi kadar oküler yüzeyin değerlendirilmesi de son derece önemlidir. Zira kuru göz semptomları hastanın yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemekte ve ilaca uyumunu azaltmaktadır.7-10 Hastaların ilacı bırakmasının başlıca nedenleri arasında oküler yan etkiler gelmektedir.

Göz damlaları içinde etken maddenin yanısıra koruyucu madde ve tampon solüsyonu bulunmaktadır. Multidoz topikal göz damlalarının, mikrobiyal kontaminasyona ve biyodegradasyona uğramasının engellenmesi ve raf ömrünün uzatılması için prezervan muhteva etmesi gerekmektedir. Glokom hastalarında kronik ilaç kullanımına ve özellikle ihtiva ettikleri prezervan maddeye bağlı olarak zamanla oküler yüzey problemleri ve gelişmektedir.10-11 Günümüzde kullandığımız glokom ilaçlarının çoğu farklı konsantrasyonlarda benzalkonyum klorür (BAK) içermektedir. Nitrojen katyonik bir sürfaktan olan BAK kuaterner amonyum yapıdadır ve deterjan olarak etki etmektedir. Mikroorganizmaların lipid yapıdaki hücre duvarına bağlanarak geçirgenliğini arttırır ve hücre ölümüne yol açar. BAK’ın yarı ömrü 12-20 saattir ve uygulandıktan sonra hücre zarına 7 gün bağlı kalır. Güçlü antimikrobiyal etkinlik, düşük antijenite ve rölatif olarak civa ve diğer prezervanlara göre güvenli olduğu için tercih edilmektedir. Fakat selektif olmadığı için doz ve zamana bağımlı olarak konjonktiva ve korneada da hücresel hasar ve inflamasyona yol açmaktadır. Yaşla beraber gözyaşı yapımında azalma ve kanaliküllerde daralma olabileceği için BAK’ın oküler yüzeyden temizlenmesi zorlaşmakta ve toksik etkisi daha fazla olmaktadır.

Yapılan klinik ve in-vitro çalışmalarda da BAK’ın konjonktivada iltihabi belirteçlerin ekspresyonunu arttırdığı, epitel ve goblet hücre apoptozisini arttırdığı, skuamöz metaplaziye yol açtığı, fibroblast proliferasyonunu arttırdığı, MUC5AC ekspresyonunu azalttığı, gözyaşı lipid tabakasını bozduğu ve instabilitesine neden olduğu ve oküler yüzey boyanmaya yol açtığı gösterilmiştir.12-18 Konfokal mikroskopiyle yapılan incelemelerde tedavi alan glokom hastalarında yüzeyel epitel hücrelerin ve subbazal sinir yoğunluğunun azaldığı tespit edilmiştir (p<0.05).19

Prezervanlı oküler hipotansif ilaç kullanan hastalarda görülen yanma, batma, konjonktivada hiperemi, foliküler reaksiyon, gözyaşı film stabilitesinde bozulma, kapaklarda kızarıklık ve deskuamasyon gibi bulgular kullanılan ilaç sayısı, dozu, kullanım süresi, glokomun şiddeti, hastanın yaşı ve cinsiyeti ile ilişkili göstermektedir1-5, 8, 20-22 ve bu ilaçların kesilmesi veya prezervansız ilaçlara geçilmesiyle semptomlar ve bulgularda belirgin azalma veya kaybolma izlenmektedir.23-26

Bu nedenle glokom hastaları muayeneye geldiğinde kuru göz semptomları sorgulanmalı (OSDI), atopik dermatit, rozasea, ilaca bağlı kontakt dermatit, blefarit/meibomian bez disfonksiyonu, konjonktival hiperemi, foliküler reaksiyon açısından değerlendirilmeli, oküler yüzey boyanması ve gözyaşı testleri (BUT, Schirmer testi) yapılmalıdır (Figür 1-5).

Oküler yüzey hastalığı saptanan olgularda ilk önce altta yatan kuru göz hastalığı tedavi edilmelidir. Tedaviye prezervan içermeyen yapay gözyaşı preparatları ile başlanmalıdır. Meibomian bez disfonksiyonuna yönelik sıcak kompres, kirpik hijyeni (çay ağacı yağı-TTO), kirpikli kenara lokal steroid, immunomodulatuar ilaçlar (siklosporin), oral tetrasiklin veya doksisiklin, omega-3 preparatları ve inflamasyonun baskılanması için göziçi basıncını yükseltmeyen loteprednol gibi kortikosteroidli damlalar kısa süreli olarak kullanılabilir.
Glokom ilaçlarının BAK’a bağlı oküler yüzey toksisitesini azaltmak için ilaç ve damla sayısının azaltılması gerekmektedir. Monoterapide günde tek doz kullanılan prostaglandin analogları ve uzun etkili timolol ve karteolol ile BAK maruziyeti %50 oranında azalacaktır. Çoklu ilaç tedavisi alan hastalarda tek şişe içinde fiks kombinasyonlara geçilmesi günlük BAK miktarını yarıyarıya azaltmanın yanısıra hasta uyumunu arttıracak, ilaçların birbirini yıkama potansiyel riskini ortadan kaldıracak ve maliyeti düşürecektir.27-29 Hastalara ilaçlarını mümkün olduğunca dışarı taşırmadan damlatmaları ve 10 dk sonra yüzünü yıkamaları önerilmelidir. Bir defada çok damla damlatılması yüzey yan etkilerini arttırmakta ve kapak etrafında pigmentasyon, blefarit ve perioküler alerjilere yol açabilmektedir.
Tek dozluk prezervan içermeyen glokom ilaçlarına geçilmesi [Timolol (Ocudose), pilokarpin, dorzolamid, timolol-dorzolamid fiks kombinasyonu (Cosopt preservative free), tafluprost (Saflutan, Zioptan), tafluprost-timolol fiks kombinasyonu] BAK’a bağlı oküler yüzey problemlerini azaltacak ve hastanın yaşam kalitesini ve ilaca uyumunu arttıracaktır.30-35 Tek dozluk glokom ilaçları bazı ülkelerde kullanılmasına rağmen ülkemizde halen bulunmamaktadır, maliyeti oldukça yüksektir ve yaşlılar için kullanımı zordur. Bazı multidoz ilaçlarda, prezervanı poröz bir membranda filtre ve abzorbe eden veya bakterilerin şişeye girmesini engelleyen bir valfli sistem kullanılmaktadır. ABAKÒ (Laboratoires Thea, Fransa) ve COMODÒ (Ursapharm, Almanya) sistemleri timolol ve karteolol için kullanılmıştır.11

Bunun dışında oküler yüzeye BAK kadar toksik etkisi olmayan prezervanlar (Purite, SofZia ve Polyquad gibi) içeren glokom ilaçları da tercih edilebilir. Brimonidine tartrate oftalmik solüsyon (Alphagan P %0.15; Allergan, Irvine, CA) içinde Purite® bulunmaktadır. Stabilize Oksokloro Kompleks (SOC) olan Purite®’ın geniş antimikrobiyal etkinliği yanısıra BAK’a göre memeli hücrelere daha hafif sitotoksik etkisi bulunmaktadır.36 Purite® oksidatif bir koruyucu olarak görev yapmakla beraber ışığa maruz kaldığında doğal gözyaşı komponentlerine dönüşmektedir. Travatan Z (Travoprost %0.004 Alcon Laboratories, Inc.) SofZia® adında borik asid, propilen glikol, sorbitol ve çinko klorid olmak üzere bir iyonik tampon içermektedir ve antimikrobiyal ve antifungal özelliktedir. Sitokrom oksidaz ve katalaz gibi enzimleri olmayan hücrelere (örn bakteriler) ölümcüldür ve BAK’a göre konjonktiva ve kornea toksisitesi son derece azdır.26, 37-38 Türkiye’de bulunan Travatan %0.004 (Alcon Laboratories, Inc.) ise koruyucu olarak polikatyonik polimer ailesinden polikuaterniyum-1 (Polyquad) içermektedir. Polyquad kontakt lens çok amaçlı solüsyonlarında (Opti-Free Express, Alcon, Fort Worth, TX) ve yapay gözyaşı preparatlarından Systane ve Systane Ultra’da (Alcon, Fort Worth, TX) bulunmaktadır.39 Yapılan çalışmalarda BAK’ın Polyquad’a göre oküler yüzeyde daha toksik olduğunu gösterilmiştir.38, 40-41

İlaçları tolere edemeyen kuru göz hastalarında alternatif olarak laser trabeküloplasti veya minimal girişimsel glokom cerrahileri (MIGS) uygulanabilir. Cerrahide iyi sonuç alabilmek için prezervan içeren glokom ilaçları cerrahiden birkaç hafta önce azaltılmalı veya kesilmelidir. İnflamasyonu azaltmak için cerrahi öncesinde topikal steroidler başlanabilir ve cerrahi sonrasında da uzun süre devam edilebilir. Eğer göziçi basıncı çok yüksek ise cerrahiye kadar oral antiglokomatöz ilaçlar kullanılabilir.

Sonuç olarak glokom hastalarında kuru göz hastalığı ve glokom ilaçlarının kronik kullanımına sekonder oküler yüzey hastalığının sık olarak görülebileceği unutulmamalı, muayenede semptomlar sorgulanmalı ve oküler yüzey muayenesi dikkatli olarak yapılmalıdır. Oküler yan etkiler, hastanın yaşam kalitesini ve tedaviye uyumunu ciddi olarak azaltmaktadır ve ilacın bırakılmasının en önde gelen nedenlerindendir. Bu nedenle glokom hastalarında altta yatan kuru göz hastalığı tedavi edilmeli, oküler yüzey toksisitesine yol açmayacak prezervanları içeren veya prezervan içermeyen tek dozluk oküler hipotansif ilaçlar tercih edilmeli, ilacı tolere edemeyen hastalarda ise laser ve/veya cerrahi yaklaşımlar düşünülmelidir.

  1. Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008; 17: 350-5.
  2. Baudouin C, Renard JP, Nordman JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, Rouland JF, Jeanbat V, Bouée S. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2013: 23: 47-54.
  3. Ramli N, Supramaniam G, Samsudin A, Juana A, Zahari M, Choo MM. Ocular Surface Disease in Glaucoma: Effect of Polypharmacy and Preservatives. Optom Vis Sci. 2015; 92: e222-6.
  4. Rossi GC, Pasinetti GM, Scudeller L, Raimondi M, Lanteri S, Bianchi PE. Risk factors to develop ocular surface disease in treated glaucoma or ocular hypertension patients. Eur J Ophthalmol. 2013; 23: 296-302.
  5. Fechtner RD, Godfrey DG, Budenz D, et al. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure lowering medications. Cornea. 2010; 29: 618-21.
  6. Mocan MC, Uzunosmanoglu E, Kocabeyoglu S, Karakaya J, Irkec M. The Association of Chronic Topical Prostaglandin Analog Use With Meibomian Gland Dysfunction. J Glaucoma. 2016; 25: 770-4. Rossi GC, Tinelli C, Pasinetti GM, Milano G, Bianchi PE. Dry eye syndrome-related quality of life in glaucoma patients. Eur J Ophthalmol. 2009;19: 572-9.
  7. Skalicky SE, Goldberg I, McCluskey P. Ocular surface disease and quality of life in patients with glaucoma. Am J Ophthalmol. 2012;153:1-9.
  8. Camp A, Wellik SR, Tzu JH, Feuer W, Arheart KL, Sastry A, Galor A. Dry eye specific quality of life in veterans using glaucoma drops. Cont Lens Anterior Eye. 2015; 38: 220-5.
  9. Kaštelan S, Tomić M, Metež Soldo K, Salopek-Rabatić J. How ocular surface disease impacts the glaucoma treatment outcome. Biomed Res Int. 2013; 2013: 696328.
  10. Baudouin C, Labbe A, Liang H. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Progress Retinal Eye Res. 2010; 1-23.
  11. Pisella PJ, Debbasch C, Hamard P, Creuzot-Garcher C, Rat P, Brignole F, Baudouin C. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004; 45:1360-8.
  12. Doğan AS, Orhan M, Söylemezoğlu F, Irkeç M, Bozkurt B. Effects of topical antiglaucoma drugs on apoptosis rates of conjunctival epithelial cells in glaucoma patients. Clin Exp Ophthalmol. 2004; 32: 62-6.
  13. Wilson WS, Duncan AJ, Jay JL. Effect of benzalkonium chloride on the stability of the precorneal tear film in rabbit and man. Br J Ophthalmol. 1975; 59: 667-9.
  14. Nuzzi R, Finazzo C, Cerruti A. Adverse effects of topical antiglaucomatous medications on the conjunctiva and the lachrymal (Brit. Engl) response. Int Ophthalmol. 1998;22:31-5.
  15. Baudouin C, Liang H, Hamard P, Riancho L, Creuzot-Garcher C, Warnet JM, Brignole-Baudouin F. The ocular surface of glaucoma patients treated over the long term expresses inflammatory markers related to both T-helper 1 and T-helper 2 pathways. Ophthalmology. 2008; 115: 109-15.
  16. Baudouin C, Hamard P, Liang H, Creuzot-Garcher C, Bensoussan L, Brignole F. Conjunctival epithelial cell expression of interleukins and inflammatory markers in glaucoma patients treated over the long term. Ophthalmology. 2004; 111: 2186-92.
  17. Aguayo Bonniard A, Yeung JY, Chan CC, Birt CM. Ocular surface toxicity from glaucoma topical medications and associated preservatives such as benzalkonium chloride (BAK). Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016:1-11.
  18. Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, Pichierri P, Balestrazzi A, Motolese PA, Motolese I, Motolese E. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009; 147: 725-735
  19. Pisella, PJ, Pouliquen, P, Baudouin, C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002; 86: 418-23.
  20. Erb, C, Gast, U, Schremmer, D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008; 246: 1593-1601.
  21. Mathews PM, Ramulu PY, Friedman DS, Utine CA, Akpek EK. Evaluation of ocular surface disease in patients with glaucoma. Ophthalmology. 2013; 120: 2241-8.
  22. Levrat F, Pisella PJ, Baudouin C. [Clinical tolerance of antiglaucoma eyedrops with and without a preservative. Results of an unpublished survey in Europe]. J Fr Ophtalmol. 1999; 22: 186-91.
  23. Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17:341-9;
  24. Ishibashi, T, Yokoi, N, Kinoshita, S. Comparison of the short-term effects on the human corneal surface of topical timolol maleate with and without benzalkonium chloride. J Glaucoma. 2003; 12: 486-90.
  25. Henry JC, Peace JH, Stewart JA, et al. Efficacy, safety, and improved tolerability of travoprost BAK-free ophthalmic solution compared with prior prostaglandin therapy. Clin Ophthalmol. 2008; 2: 613-21.
  26. Holló G, Topouzis F, Fechtner RD. Fixed-combination intraocular pressure-lowering therapy for glaucoma and ocular hypertension: advantages in clinical practice. Expert Opin Pharmacother. 2014;15: 1737-47.
  27. Higginbotham EJ. Considerations in glaucoma therapy: fixed combinations versus their component medications. Clin Ophthalmol. 2010; 4: 1-9.
  28. Hommer A; Ganfort Investigators Group I. A double-masked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2007; 17: 53-62.
  29. Renieri G, Führer K, Scheithe K, Lorenz K, Pfeiffer N, Thieme H. Efficacy and tolerability of preservative-free eye drops containing a fixed combination of dorzolamide and timolol in glaucoma patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 597-603.
  30. Shedden A, Adamsons IA, Getson AJ, Laurence JK, Lines CR, Hewitt DJ, Ho TW. Comparison of the efficacy and tolerability of preservative-free and preservative-containing formulations of the dorzolamide/timolol fixed combination (COSOPT™) in patients with elevated intraocular pressure in a randomized clinical trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010; 248:1757-64.
  31. Abegão Pinto L, Vandewalle E, Gerlier L, Stalmans I; CosoptUD Switch Study Group. Improvement in glaucoma patient quality of life by therapy switch to preservative-free timolol/dorzolamide fixed combination. Ophthalmologica. 2014; 231:166-71.
  32. Hommer A, Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost. Clin Ophthalmol. 2011; 5: 623-31.
  33. Konstas AG, Holló G. Preservative-free tafluprost/timolol fixed combination: a new opportunity in the treatment of glaucoma. Expert Opin Pharmacother. 2016;17: 1271-83.
  34. Pillunat LE, Erb C, Ropo A, Kimmich F, Pfeiffer N. Preservative-free fixed combination of tafluprost 0.0015% and timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension: results of an open-label observational study. Clin Ophthalmol. 2017; 11: 1051-64.
  35. Kim CY, Hong S, Seong GJ. Brimonidine 0.2% versus brimonidine Purite 0.15% in Asian ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23: 481-6.
  36. Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative free artificial tears. Cornea. 2008; 27: 339-43
  37. Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010; 27: 837-45.
  38. Lipener, C., 2009. A randomized clinical comparison of OPTI-FREE EXPRESS and ReNu MultiPlus multipurpose lens care solutions. Adv. Ther. 26, 435–446.
  39. Labbé A, Pauly A, Liang H, Brignole-Baudouin F, Martin C, Warnet JM, Baudouin C. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study. J Ocul Pharmacol Ther. 2006; 22: 267-78.
  40. Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride- and polyquad-preserved combination glaucoma medications on cultured human ocular surface cells. Adv Ther. 2011; 28: 501-10.

Figür Altyazıları
Fig. 1. Çoklu oküler hipotansif tedavisi alan bir hastada konjonktival hiperemi, kirpikli kenarda damarlanma ve meibomian bez orifislerinde kısmi tıkanıklık


Fig. 2. Çoklu oküler hipotansif tedavisi alan bir hastada şiddetli konjonktival hiperemi


Fig. 3. Çoklu oküler hipotansif tedavisi alan bir hastada konjonktival hiperemi ve foliküler reaksiyon


Fig. 4. Şiddetli kuru gözü olan bir glokom hastasında korneanın flouresein boya ile boyanması (kobalt mavi filtre)


Fig. 5. Kuru gözü olan bir glokom hastasında korneada altta punktat epitelyopati ve gözyaşı tabakasında erken kırılma (4 saniye) (flouresein boya, kobalt mavi filtre)