Prof. Dr. Faruk Öztürk1, Op. Dr. İrfan Akalın2
1.Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları A.D
2. S.B. Artvin Devlet Hastanesi
Giriş:
Normal basınçlı glokom (NBG), maksimum göz içi basıncının(GİB) 21 mm Hg’nın altında olduğu, glokomatöz optik sinir başı hasarı, ilerleyici retina sinir lifi kaybı, karakteristik görme alanı defekti ve gonyoskopide açık ön kamara açısıyla karakterize optik bir nöropatidir (1). İlk olarak Von Grafe tarafından 1857’de tanımlanmıştır.(2) Prevalansla ilgili yapılan çalışmalarda farklı oranlar tespit edilmiştir, bununla birlikte genel olarak Uzak Doğu ülkelerinde daha yüksek oranlar bildirilmiştir.(3-7) NBG’un etyolojisi multifaktöriyel olmakla birlikte henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. GİB’in normal seviyelerde olmasından dolayı diğer glokom türlerine kıyasla daha sinsi, ilerleyici ve teşhisi zor bir hastalıktır. Teşhis çoğunlukla rutin muayene esnasında yapılan fundus muayenesinde hekimin glokomatöz optik sinir değişikliklerinden şüphelenmesiyle yaptığı ileri tetkiklerle konulur. Dolayısıyla her şey bir şüphe ile başlar…
Epidemiyoloji:
NBG oranları farklı popülasyonlarda farklı sonuçlar göstermektedir. Asya popülasyonlarında PAAG’un büyük bir bölümünü NBG oluşturmaktadır. Bu nedenle açık açılı glokomlar arasındaki NBG oranlarını araştıran nüfusa dayalı çalışmalar çoğunlukla Asya'da yapılmıştır. Asya epidemiyolojik çalışmalarında NBG, ülkeye ve çalışma metodolojisine bağlı olarak farklı sonuçlar göstermektedir. Asya ırkında PAAG prevalansı % 1.0 ile %3.9 arasında değişmekteyken, bunların % 46.9 - 92.3’ünü NBG oluşturmaktadır (3-5). Buna karşılık beyaz ırk ve Afrika ırkında PAAG prevalansı %1.1 ile %8.8 arasındadır ve bunların %30.0 - 57.1’ini NBG oluşturmaktadır (6). Ayrıca nüfusa dayalı glokom prevalansına ilişkin yakın tarihli bir derlemede NBG’un hesaplanan ortalama oranı, Asya'da % 76.3 ile beyaz ırktan (% 33.7) fazla bulunmuştur (7). Gelecekteki NBG prevalansına ilişkin tahminler henüz yayınlanmamıştır, ancak tahmin edilen PAAG artışına paralel olarak artma eğilimi göstereceği düşünülmektedir.
Risk Faktörleri:
Patofizyoloji:
Artmış GİB, açık açılı glokom patogenezindeki primer risk faktörüdür. Fakat NBG patogenezi halen belirsizliğini korumaktadır. NBG patogenezinde GİB’den bağımsız mekanizmalara vurgu yapılmasına rağmen genel kanı GİB-bağımlı ve GİB-bağımsız mekanizmaların birlikte NBG patogenezinden sorumlu olduğudur (6).
Çok sayıda epidemiyolojik çalışmaya dayanarak GİB’in NBG’da genel bir risk faktörü olduğu ve GİB’in düşürülmesinin hem PAAG hem de NBG olgularında koruyucu etkisi olduğu sonucuna varılmıştır (4,30-36). Üstelik her ne kadar NBG olgularında GİB normal sınırlarda bulunsa da, bazı çalışmalarda NBG olgularında sağlıklı olgulardan anlamlı derecede daha yüksek GİB değerleri olduğu gösterilmiştir (3,37). Tüm bu sonuçlar NBG olgularında GİB’in PAAG olgularındaki kadar yüksek olmasa da patogenezde önemli bir rolü olduğunu göstermektedir (6). Ayrıca NBG olgularında gün içerisinde GİB dalgalanmalarının fazla olduğu gösterilmiştir. Özellikle gece oluşan GİB yükselmelerinin nokturnal hipotansiyonla beraber optik sinir başı kanlanmasını bozduğu ve glokomatöz optik nöropatiye neden olduğu düşünülmektedir (9).
GİB’in NBG patogenezindeki rolüne rağmen genel kanı vasküler faktörlerin NBG patogenezinde daha etkin rol oynadığıdır. Migren, Raynaud fenomeni, primer vasküler disregülasyon, periferik arteryal sertlik, yüksek veya düşük sistolik ve diyastolik kan basıncı, oküler perfüzyon basıncı düşüklüğü gibi faktörler NBG ile direk veya indirek ilişkili olduğu gösterilmiş oküler ve sistemik vasküler faktörlerdir (11). Otoregülasyon, geniş bir basınç aralığında dokunun metabolik ihtiyacı karşılanırken dokuya nispeten sabit kan akışı sağlayan intrensek bir vasküler yetenek olup sağlıklı gözlerde retina kan akımını sürdüren ana mekanizmadır (38). NBG olgularında uygun kan akımını korumaya yarayan otoregülasyon kapasitesinin sağlıklı olgulara nazaran azaldığı gösterilmiştir (14,15). Tüm bu vasküler faktörler otoregülasyon mekanizması istenilen şekilde çalışmayan NBG olgularında optik sinir başı kanlanmasında azalmaya yol açmakta ve glokomatöz optik nöropatiyi derinleştirmektedir.
Tanı ve Klinik Bulgular:
Sinsi seyirli, teşhisi zor ve ileri glokomatöz optik sinir harabiyeti gelişmeden hastaya göz hekimine başvurması için belirti vermeyen glokomda biz klinisyenler açısından en önemli bulgu olan GİB’nın da elimizden alınmasıyla NBG teşhisi içinden çıkılmaz bir hal almaktadır. Yoğun poliklinik ortamında bazen yapılması atlanabilen fundus muayenesi haricinde bizi NBG açısından uyaracak başka bir şey yoktur. Klinisyenin glokomatöz optik sinir değişikliklerinden şüphelenmesiyle yapılacak olan ileri tetkikler sonucunda progresyonun gösterilmesi ve optik nöropatiye neden olabilecek diğer tüm durumların dışlanmasıyla NBG tanısı konulabilir. Tabiri caizse NBG tanısı şüphe ile aralanır, progresyonun gösterilmesiyle konulur.
NBG teşhisi diğer tüm hastalıklarda olduğu gibi iyi bir anamnez ile başlar. İyi bir hikaye; travma, şok veya santral sinir sistemi patolojileri gibi optik nöropatinin non-glokomatöz nedenleri açısından bizi uyarabilir. Tüm NBG hastalarında rutin nöroradyolojik görüntüleme önerilmese de anlamlı vizyon düşüklüğü olan genç hastalarda, vertikal görme alanı kayıplarında, nöroretinal rim solukluğunda ve nörolojik semptomların varlığında BT veya MR görüntülemelerinin yapılması önerilmektedir (39). Ayrıca hikayede soğuk ekstremiteler, migren, sistemik hipotansiyon veya diğer vasküler disregülasyon bulgularının görülmesi NBG lehine yorumlanabilir. Sistemik veya topikal steroid kullanımı ve beta blokör ajanlar gibi antihipertansif ilaç kullanımı da mutlaka sorgulanmalıdır.
Sonrasında goldman aplanasyon tonometresi ile GİB ölçümü, pakimetri, gonyoskopi, fundus muayenesi ile optik sinirin yapısal değişikliklerinin görüntülenmesi, görme alanı ve optik kohorens tomografi (OKT) ile retina sinir lifi kalınlığı (RNFL) ve gangliyon hücre kompleksi (GCC) ölçümlerini içeren ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılmalıdır.
GİB, muayene esnasında normal sınırlarda ölçülse bile bunun diürnal fluktuasyonlardan kaynaklanabileceği akılda bulundurulmalı, gerekli durumlarda saatlik GİB takibi yapılmalıdır. Ayrıca GİB’in yanlış ölçülmesine neden olan MKK da değerlendirilmelidir. İnce MKK, GİB’in düşük ölçülmesine neden olarak glokom hastasının yanlışlıkla NBG olarak sınıflandırılmasına neden olabilir. Korneal biyomekanik özelliklerden olan histerezis, oküler bağ dokularının basınç değişikliklerini hafifletme kabiliyetidir ve PAAG ile NBG olgularında sağlıklı insanlara nazaran anlamlı derecede düşük bulunmuştur (40). Ayrıca düşük korneal histerezisli NBG olgularında görme alanı kaybında hızlı progresyon olduğu gözlenmiştir (41).
Biyomikroskopik muayenede optik sinir morfolojisi değerlendirildiğinde optik çukurluk, NBG olgularında PAAG olgularına nazaran daha geniş olma eğilimindedir. Ayrıca nöroretinal rim özellikle inferior ve temporal bölgelerde daha ince ve sınırları belirsizdir. Heidelberg retinal tomografi ile yapılan analizlerde NBG olgularında PAAG olgularına nazaran daha büyük optik sinirler ile beraber daha geniş cup oranları, ince rim ve ince RNFL değerleri gösterilmiştir (39). Optik sinir sınırında hilal veya halo şeklinde retina pigment epitel defekti NBG’da sıklıkla gözlenen bir bulgudur.
Direk muayenede görülen disk hemorajisi özellikle NBG olgularında glokomatöz optik nöropatinin başlangıç ve progresyonu açısından çok önemli bir risk faktörüdür. Hemoraji, izole kıymık veya alev şeklinde optik disk üzerinde, sınırında veya peripapiller retinada optik diske uzanan şekilde görülebilir (39). Disk hemorajisi görülen NBG olgularında aynı tarafta geniş RNFL defektlerinin daha sık görüldüğü gösterilmiştir (42). Optik disk hemorajisinin patogenezi halen tam olarak açıklanamamıştır.
RNFL defektlerinin NBG olgularında PAAG olgularına nazaran foveaya daha yakın ve geniş olduğu gösterilmiştir (43). Bu bulgu başka bir çalışmada görme alanı defektlerinin NBG olgularında PAAG olgularına nazaran daha lokalize ve santral yerleşim göstermesiyle desteklenmiştir (44). İnferotemporal yerleşimli dar nöroretinal rim ve geniş cup oranları erken evre NBG’da parasantral skotom görülmesinin muhtemel açıklamaları olabilir (6). NBG olan gözlerde yapılan bir karşılaştırmada başlangıç GİB değerleri düşük-onlar (<15 mm Hg) olan grup ile yüksek-onlar (≥15 mm Hg) olan grup karşılaştırılmış ve lokalize RNFL defeklerinin düşük-onlar grubunda maküla merkezine daha yakın olduğu gösterilmiştir (45). Başka bir çalışmada yüksek miyop olan NBG’lu gözlerde lokalize RNFL defektlerinin düşük-orta miyop veya emetrop olanlara nazaran foveaya daha yakın ve geniş olduğu gösterilmiştir (46).
NBG olgularında, maküler GCC kalınlığı ile peripapiller RNFL kalınlığı, normal gözlerden glokomu ayırt etme konusunda benzer bir yeterlilik göstermektedir. Glokomatöz yapısal değişiklikler değerlendirilirken özellikle miyopik gözlerde görülen tilted disk, geniş peripapiller atrofi ve retinal incelme gibi yapısal değişiklikler peripapiller ölçümlerin hatalı olmasına sebep olabilmektedir. Glokomatöz hasarı ve yüksek miyopisi olan gözlerde, maküler GCC ölçümleri tanıda daha faydalı bir parametre olarak önerilmektedir (6).
NBG olgularında görme alanı defektlerinin daha derin ve foveaya daha yakın olduğu gösterilmiştir. Yapılan bir çalışmada özellikle erken evre glokomatöz hasar olan gözlerde 24-2 standart perimetri çekiminin 10-2 perimetri ile tespit edilebilecek skotomları atlayabileceği belirtilmiştir (47). Bu nedenle 10-2 perimetri çekiminin santral skotomdan şüphelenilen hastalara yapılması gerektiği düşünülmektedir. Ayrıca NBG olgularında süperior görme alanı defektlerinin, inferior defektlere nazaran daha hızlı progresyon gösterdiği ve progresyon oranları arasındaki farkın santral ve nazal zonda daha belirgin olduğu gösterilmiştir (48).
NBG olgularında hastalığın erken safhalarında PAAG olgularına nazaran daha ince lamina kribroza kalınlığı tespit edilmiştir. Enhance Dept Imaging (EDI) OKT kullanılarak yapılan bir çalışmada tek taraflı görme alanı etkilenmiş NBG olgularında lamina kribroza kalınlığının görme alanı etkilenmeyen tarafa göre daha ince olduğu gösterilmiştir (49). Ayrıca glokom ile azalmış koroid kalınlığı arasında muhtemel bir ilişki olduğu gösterilmiştir ancak bunun primer mi yoksa glokom hasarına sekonder mi ortaya çıktığı henüz netleşmemiştir (39).
Teknolojik gelişmelerle birlikte optik sinir başı mikrosirkülasyonunu hassas bir şekilde göstermek için noninvaziv bir yöntem olan OKT-Anjiyografi geliştirilmiştir. Bu sistem glokom hastalarında sağlıklı kişilere göre optik disk perfüzyon düzeyinin azaldığını göstermektedir. Bununla birlikte NBG’a özgü optik sinir perfüzyon özellikleri ile ilgili daha fazla çalışma beklenmektedir. Ek olarak lamina kribroza, koroid ve sklera gibi derin dokuların görüntülenmesine imkan tanıyan swept-source OKT ile bu derin yapılarda ortaya çıkan glokomatöz değişiklikler daha net bir şekilde incelenebilmektedir. Yeni teknolojilerin kullanılarak NBG’a spesifik ek özelliklerin keşfedilmesi ümit edilmektedir (6).
Ayırıcı Tanı:
Tedavi:
NBG, tanısında olduğu gibi tedavisi de zor bir hastalıktır. NBG düşünülen her hastaya tedavi başlanması gerekmez. Buradaki ana nokta progresyonun gösterilmesidir. Ortak Normal Basınçlı Glokom Çalışmasında tedavi başlama kriterleri görme alanı kaybı, disk hemorajisi ve optik sinir hasarında ilerleme olarak belirtilmiştir. Ana tedavi diğer glokom tiplerinde olduğu gibi GİB’in düşürülmesidir. Ortak Normal Basınçlı Glokom Çalışmasında ilerleyici görme alanı kaybını önlemek için GİB’in en az % 30 düşürülmesi önerilmektedir. Buna ek olarak, aynı çalışmada tedavi edilmeyen hastaların yaklaşık yarısında beş yıldan yedi yıla kadar ilerleme belirtileri gözlenmemiştir. Bu, GİB düşürücü tedavinin faydasının NTG hastaları arasında oldukça değişken olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca tedavi edilse bile % 12 hastada progresyon olduğu gösterilmiştir (50-52).
Düşük Basınçlı Glokom Tedavisi Çalışmasında NBG olgularından topikal brimonidin uygulanan grupta topikal timolol uygulanan gruba göre benzer GİB düşüşü gözlenmesine rağmen daha az görme alanı kaybı tespit edilmiştir. Bu sonuç brimonidinin GİB düşürücü etkisine ek olarak koruyucu etkisi olduğunu da göstermektedir (53,54). Brimonidinin kobay deneylerinde de nöroprotektif olduğu gösterilmiştir (39).
Medikal glokom tedavisinde altın standart prostoglandin analoglarıdır. Bu ajanlar uygun diürnal kontrol ile GİB düşüşü sağlayan en önemli ilaçlardır. Prostoglandinlerden önce beta-blokör ilaçlar PAAG tedavisinde ilk seçenek tedavi olarak uygulanmaktaydı. Fakat noktürnal hipotansiyon gibi NBG’da istenmeyen sistemik yan etkilerinden ötürü beta blokörlerin NBG tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Ayrıca prostoglandin analogları dışındaki anti-glokomatöz ilaçlar çoğunlukla aköz üretimini azaltarak GİB düşüşü sağlamaktadır. Prostglandinler ise dışa akımı arttırarak GİB düşüşü sağlamaktadır. Uyku esnasında aköz üretiminin azaldığı bilinmektedir ve bu nedenle diğer ajanların noktürnal GİB üzerine etkisinin prostoglandinlere nazaran minimal olacağı düşünülmektedir (29).
NBG hastalarının normal aralıktaki başlangıç GİB değerlerine sahip olması nedeniyle, tek başına ilaçlarla tek basamaklı GİB değerleri elde etmek zordur. İlaca rağmen progresyon görülen olgularda lazer trabeküloplasti denenebilir. Ancak özellikle başlangıç GİB değerleri 15 mm Hg ve altında olan NBG olgularında lazer trabeküloplastinin tedavide sınırlı rolü olduğu gösterilmiştir (55).
Medikal tedavi veya lazer trabeküloplasti ile hedef GİB değerlerine ulaşılamaması ve progresyon görülmesi durumunda cerrahi kaçınılmazdır. Trabekülektomi glokom cerrahisindeki altın standart yaklaşımdır. Ancak NBG olgularında, hedef GİB, PAAG olgularına nazaran daha düşük olduğu için postoperatif oküler hipotoni ve hipotoni makulopatisi gibi komplikasyonlara NBG olguları daha yatkındır. Bu nedenle penetran cerrahi prosedürlere nazaran daha düşük komplikasyon oranları nedeniyle NBG olgularında derin sklerektomi gibi non-penetran glokom cerrahilerinin uygulanması daha doğru bir yaklaşım olacaktır (29).
GİB düşüşünden sonra bile NBG hastalarının bir kısmında progresyon görüldüğü için, son yıllarda GİB'den bağımsız nöroprotektif tedavilere doğru yönelim olmuştur. Glutamat antagonistlerinin GİB’den bağımsız potansiyel nöroprotektif ajanlar olduğu düşünülmektedir. Deneysel glokom modellerinde glutamat eksitotoksitesinin retina gangliyon hücre ölümüyle ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Memantin, NMDA reseptör antagonisti olan, Alzheimer gibi nörolojik bozukluklarda kullanılan, klinik olarak yararlı bir ilaçtır. Memantinin glokomlu hayvan modellerinde nöroprotektif etkisi gösterilmiş olmasına rağmen insanlarda bu etkisi gösterilemiştir (29)
Unoproston, potansiyel nöroprotektif özelliklere sahip başka bir ilaçtır. Bu ilaç aköz dışa akımını arttırarak GİB düşüşü sağlayan bir prostanoid ve sentetik dokosanoiddir. Unoprostonun GİB düşürücü etkisinden bağımsız olarak endotelin-1 antagonizması yoluyla oküler kan akımını arttırarak nöronal sağ kalımı uzattığı düşünülmektedir (56,57).
Kalsiyum kanal blokörleri, sistemik hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler hastalıklarda yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Etki mekanizması vasküler düz kasta voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını bloke ederek vazodilatasyon yapmasıdır. Nimodipin ve nifedipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin glokom hastalarında oküler kan akımını arttırdığı gösterilmiştir (58,59). Ancak bu ilaçların periferik vazodilasyon nedeniyle sistemik hipotansiyon yaparak optik sinirde diyastolik oküler perfüzyon basıncını düşürerek glokomatöz hasarı daha da arttırabileceğinden endişe edilmektedir (29). Ayrıca bu gruptan olsun veya olmasın hipertansiyon nedeniyle ilaç kullanan NBG hastalarının hekimleriyle iletişime geçerek ilaçlarını sabah saatlerinde almalarını sağlamak noktürnal hipotansiyon açısından koruyucu olacaktır.
Son zamanlarda anti-kolesterol ilaçlardan HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan statinler, glokom için potansiyel tedavi olarak ilgi görmüştür. Statinlerin lipid düşürücü etkilerinin yanında antiapopitotik ve nöroprotektif etkileri olduğu gösterilmiş olup uzun sureli kullanımının glokom riskini azaltabileceği düşünülmektedir. Ancak yapılan çalışmalar bu koruyucu etki açısından karışık sonuçlar ortaya koyduğundan bu konunun aydınlanabilmesi için daha fazla prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır (29).
Çalışmalarda, glokom için ilave tedavi olarak besin takviyelerinin ve fitokimyasal maddelerin potansiyel kullanımını incelemektedir. En çok araştırılan fitokimyasalların başında Gingko Biloba gelmektedir. Anti-oksidan ve vazoreleksan özellikleri bulunmaktadır. Gingko Biloba özü kullanan NBG hastalarında kontrol hastalarına kıyasla peripapiller kan akışının iyileştiği gösterilmiştir (60). Ayrıca hayvan modellerinde ginkgo özü olan EGb761’in nöroprotektif olduğu gösterilmiştir (61).
Bir diğer araştırma altındaki fitokimyasal olan resveratrolün antioksidan ve antiinflamatuvar özellikleriyle glokom için faydalı olabileceği düşünülmektedir. Endotelin-1 sentezini inhibe ederek vazoprotektif etkisi olduğuna inanılmaktadır (62). Resveratrol'ün kronik oksidatif stres ortamında trabeküler ağ hücrelerinin hasar görmesini önlenmede de yararlı olduğu gösterilmiştir (63).
Sonuç:
Şüphe ile başlayan yolculuğumuzun sonucunda oftalmolojinin en karmaşık konularından biri olan NBG’a yaklaşımı özetleyecek olursak;
KAYNAKLAR