Uzm. Dr. Deniz Marangoz, Doç. Dr. Afsun Şahin
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları AD., İstanbul
Giriş
Glokom göz içi basınç (GİB) değişikliklerine duyarlı ilerleyici bir optik nöropatidir. Dünyadaki önlenebilir körlük nedenleri arasında ikinci sıradadır. Yaşla birlikte görülme sıklığında önemli artış görülen glokom prevalansının önümüzdeki on yıllık dönemde katlanarak artacağı tahmin edilmektedir. Bu kadar önemli bir toplum sağlığı sorunu olmasından dolayı glokomun tedavisi de özellik arz etmektedir. Glokomun tedavisinde tıbbi ve cerrahi yaklaşım seçenekleri mevcuttur. Tıbbi tedavi halen ilk seçenektir. Glokomun tıbbi tedavisinde 1990’lı yıllarda yeni moleküller (örn. latanoprost) ve formülasyonlar (örn. fiks kombinasyonlar) klinik pratikte yer alsa da uzun zamandır yeni topikal anti-glokomatöz ilaç kullanıma sunulamamıştır. Bu derlemenin amacı Faz II ve III çalışmaları devam eden yakın gelecekte klinik pratikte kullanıma girecek olan yeni glokom ilaçları hakkında göz hekimlerini güncel literatür bilgileri ışığında aydınlatmaktır.
1. Topikal İlaçlar
Mevcut topikal anti-glokomatöz ilaçlar aköz hümör yapımını baskılayarak ve/veya trabeküler veya uveoskleral akımı artırarak GİB’i düşürmektedirler. Beta blokerler, alfa agonistler, ve karbonik anhidraz enzim inhibitörleri aköz yapımını baskılarken prostaglandin (PG) analogları uveoskleral dışa akımı arttırır. Kolinerjik ajanlar is trabeküler atılımı arttırır. 1996 yılında latanoprostun ABD’de FDA tarafından onaylanmasından bu zamana kadar yeni molekül klinik pratiğe girmemiştir. Ancak yakın zamanda Japonya’da Rho-kinaz inhibitörü klinikte kullanılmaya başlamıştır. Bunun yanı sıra faz çalışmaları yapılmakta olan bir dizi yeni topikal GİB düşürücü molekülün yakın gelecekte klinik kullanımda yer alması beklenmektedir.
1.1.Ripasudil
Ripasudil glokom tedavisinde ilk onaylanan Rho-kinaz inhibitörüdür.1 Rho ailesinin üyesi olan küçük GTP bağlayan proteinler hücre şekli, motilitesi, sekreyon, proliferasyonu ve gen ifadesinden sorumludur. Rho-kinazlar trabeküler ağda ifade edilir ve serin/treonin protein ailesine üyedir. Rho-kinazlar selektif olarak trabeküler ağdaki aktin hücre iskeletini etkileyerek trabeküler ağın gevşemesine neden olurlar ve trabeküler dışa akımı arttırırlar.1-5 Böylece GİB düşüşü sağlarlar. Yapılan faz II çalışmasında %0.1, %0.2 ve %0.4 konsantrasyonunda günde iki kere damlatıldığında, bazal GİB’i ortalama 23 mmHg olan hastalarda sırasıyla 3.2, 2.7 ve 3.1 mmHg GİB düşüşü sağladığı gösterilmiştir.6 Bunun yanı sıra timolol maleat %0.5 ve latanoprost %0.005 ile kombine edildiğinde aditif etki gösterdiği bulunmuştur.7, 8 Oral kullanımda nöroprotektif olduğu gösterilmiştir.9 Şu an sadece Japonya’da klinik kullanım için onaylanmıştır.
1.2.Netarsudil
Netarsudil (AR-13324) norepinefrin taşıyıcı inhibitör özelliği de bulunan bir Rho-kinaz inhibitörüdür.10 Deneysel hayvan modellerinde trabeküler ağdan ve uveoskleral yoldan dışa akımı arttırdığı, episkleral venöz basıncı ve aköz yapımını azalttığı gösterilmiştir.2 Latanoprosta göre GİB düşürücü etkisi yaklaşık 1 mmHg daha azken gözlerde hiperemi yapma sıklığı daha fazladır.11 Faz III çalışmaları henüz tamamlanmış, ruhsat aşamasında olup klinik pratiğe girmek üzeredir.
1.2.1.Netarsudil-Latanoprost Fiks Kombinasyonu
%0.02 netarsudil ile %0.005 latanoprostun sabit kombinasyonu geceleri yatmadan önce tek doz uygulanacak şekilde formüle edilmiştir. Sabit kombinasyon içeriğini oluşturan moleküllerle tek tek karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha anlamlı GİB düşüşü sağlamıştır.12 Faz III çalışmasının 2017 yılı içerisinde bitirilmesi planlanmaktadır.
1.3. Latanoprosten Bunod: Nitrik Oksit Veren Prostaglandin Analoğu
Latanoprosten bunod nitrik oksit veren bir modifiye prostaglandin F2a analoğudur. PGF2a analoglarının aksine sadece uveoskleral dışa akımı artırmaz, aynı zamanda çok güçlü bir şekilde trabeküler ağdan dışa akımı da arttırmaktadır. Yapılan Faz III çalışmalarında timolol ile kıyaslandığında daha fazla GİB düşürücü etki gösterdiği bulunmuştur.13 Latonoprost ile karşılaştırıldığında 28.gün sonunda latanoprosta göre daha iyi bir GİB düşürücü etki göstermiştir.14 Faz III çalışmaları tamamlanan latanoprosten bunod piyasaya verilmek üzeredir.
1.4. Trabodenoson (INO-8875): Adenozin Reseptör Agonisti
Trabodenoson (INO-8875), adenozin A1 reseptör agonistidir. İnsan vücudunda birçok fizyolojik fonksiyonu olan adenozinin 4 tip reseptörü vardır: A1, A2A, A2B, and A3. Bu ajan deneysel hayvan modeli ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda A1 reseptörü üzerinden etkiyle trabeküler ağda dışa akımı arttırak GİB’i düşürmektedir.2, 3, 5 Topikal pilokarpin, karbakol ve fosfolin de trabeküler ağda dışa akımı arttırarak etki göstermekteyse de bu ilaçların ciddi oküler yan etkileri günümüzde kullanımlarını kısıtlamaktadır. Trabodenoson ise faz çalışmalarında olguların %20’sinden daha azında hafif-orta dereceli hiperemiye sebep olan görece çok daha iyi tolere edilen bir ajandır. Yapılan bir çalışmada 500 mg trabodenoson GİB’de ortalama 4.1 mmHg düşüş sağlamıştır. Preklinik kedi modellerinde, retina ganglion hücrelerinin ölümünü engelleyerek olası bir nöroprotektif etkisi olduğu da gösterilmiştir, ancak insan modellerinde böyle bir bulguya rastlanmamıştır.15 Şu anda faz III çalışmaları yürütülen trabodenoson, 2020’lerin başında büyük ihtimalle piyasada olacaktır.
1.5. Prostanoid Reseptör Agonistleri (DE-117 ve ONO-9054)
Prostaglandin analogları PGF2α in bağlandığı prostanoid FP reseptörünü hedef alarak GİB’i düşürmektedir. Son yıllarda GİB’i düşürmek için Ep2 ve Ep3 gibi diğer prostanoid reseptörleri üzerinde de çalışmalar yapılmaktadır. DE-117 işte bu çalışmalar sonrası geliştirilmiş bir Ep2 agonistidir. Ep2 agonistleri Schlemm kanal endotel hücrelerinin gevşemesini kolaylaştırarak, uveoskleral dışa akımı arttırarak, ve trabeküler ağ üzerinde hücre kontraktilitesini ve kollajen birikimini azaltarak GİB’i düşürür. Bu sonuç kollajen birikimini azaltan ama trabeküler kontraktiliteyi arttırabilen latanoprostun çalışma mekanizmasına zıt görünmektedir. Faz III çalışmalarına göre DE-117 latanoprosta benzer güvenlik ve etkinlik değerlerine sahiptir. DE-117 için faz III ve faz III çalışmaları günümüzde halen devam etmektedir.
ONO-9054 (Ono Pharmaceuticals, Chuo-ku, Osaka, Japonya) hem Ep3 agonisti olarak görev yapıp hem de FP reseptör üzerinde agonistik etkiye sahip yeni bir ajandır. Primatlarda latanoprost ve travoprosta göre GİB’i daha fazla düşürmekte ve bu düşüşü daha uzun süre koruyabilmektedir. Faz I çalışmalarına göre, ilacı aldıktan 9 saat sonra GİB’de ortalama %28-29’lük bir düşüş elde edilmektedir. Bu durum günde 1 kez sabah ya da akşam kullanıma uygundur. Henüz tamamlanan bir faz 2 çalışmasında ise ONO-9054’in latanoprosta göre %25-35 daha fazla GİB düşüşü sağladığı gösterilmiştir. 16-20
1.6. Bamosiran (SYL040012): siRNA (small interfering RNA)
Bamosiran (SYL040012) spesifik gen susturma yöntemiyle ß2-adrenerjik reseptörünü (ADRB2) inhibe eden bir siRNA’dır. Bu ajan, özellikle ADRB2’yi ve siliyer cisimciğin aköz hümör üretimini hedef alır.21, 22 Preklinik modellerde, GİB’i düşürdüğü gösterilmiştir. Faz 1 çalışmalarında, tolere edilebilir bir güvenlik profili ve ilacın sadece oküler dokularda bulunduğu gösterilmiştir. Bu durum, nonselektif topikal ß-adrenerjik reseptör antagonistik etkileri olan ilaçları kullanamayan astımlı ve konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ilacın güvenli kullanım endişelerini de potansiyel olarak ortadan kaldırmıştır. Bir Faz IIB çalışmasına göre, başlangıç GİB’i 25 mmHg’dan büyük olan hastalarda %1.125 bamosiran günde 2 kez timolol kullanımına eşdeğer GİB düşüşü sağlamıştır. Ayrıca, bamosiran grubunda timolol grubuna göre çok daha az yan etki ortaya çıkmıştır.
2. İlaç Salınım Sistemleri
Düzenli ilaç salınımı yapan sistemler sayesinde, uygulanan ilacın beklenen etkisinin uzun süreli olması sağlanabilmektedir. Son dönemde halen üzerinde çalışılmakta olan dört yeni antiglokomatoz etkili sistem öne çıkmaktadır.
2.1.Bimatoprost Korneal Halka Uygulaması
13mg bimatoprost içeren bir silikon matriksle çevrelenmiş poliproplen yapıda bir sürekli salınım sistemidir. Halka çapı 24-29mm aralığında üretilen bu salınım sistemi, konsantrasyon farkı ile oluşan pasif difüzyon prensibi ile silikon matriksten gözyaşına ilaç salınımı yapmaktadır. Salınım yapılan miktar, uygulama yapıldığı günde 35mg/gün dozda iken 6.ayda 6mg/gün seviyelerine düşmektedir. Topikal %0.03 bimatoprostun ise 9mg/gün konsantrasyon sağlayabildiği belirtilmektedir. 6 ay süresince uygulanmış olan toplam doz ise korneal halkada 2.5mg olarak hesaplanırken topikal damla uygulamasında 1.6mg olarak ifade ediliyor. Açık açılı glokom veya oküler hipertansiyon tanısı almış 130 erişkin hasta dahil edilerek bimatoprostun korneal halka uygulaması ile topikal uygulanmasının etkileri 6 ay süreyle karşılaştırılmıştır. Brandt JD ve ark. tarafından yayınlanan çalışmanın Faz II sonuçlarına bakıldığında bimatoprost içeren korneal halka uygulaması ile yaklaşık 3-6mmHg’lik bir GİB düşüşünün sağlandığı ve 6 ay süresince bu etkinin devam ettiği belirtilmiştir. Bimatoprost korneal halka uygulaması, güvenlik profili ve tolerans konularında topikal timolol ile benzer bulunmuştur. 6 aylık takip süresince olguların yaklaşık %90’ında korneal halkaların yerinde kaldığı gözlenmiştir23.
2.2.İntrakameral Bimatoprost İmplantı
Henüz Faz III klinik araştırma aşamasındadır. Topikal antiglokomatoz ilaçlara destekleyici olarak kullanılabileceği öngörülen bu yeni ürün, biyoçözünür özellikli ve sürekli salınabilen yapıdadır. İntrakameral olarak uygulandığında ön kamarada 4-6 ay kalarak ilaç salınımı yaptığı bildirilmiştir. Bimatoprost’un topikal ve intrakameral implant kullanıldığı gruplar, GİB düşürücü etki açısından karşılaştırıldığında benzer sonuçlar elde edilmiştir. Beklendiği üzere, implant grubunda konjonktival hiperemi, kirpik uzaması, kapak pigmentasyonu, periorbital yağ dokusu atrofisi gibi yan etkilerin topikal uygulama grubuna göre daha az olduğu bildirilmiştir. Diğer yandan implant grubunda üveit, kistoid makula ödemi ve iris pigmentasyonu gibi yan etkilerin ortaya çıkabileceği öngörülmektedir. İntrakameral bir girişim olması nedeniyle implant uygulamasının enfeksiyon riskini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir24.
2.3.İntrakameral Travoprost İmplantı (ENV515)
İntrakameral olarak uygulanan biyoçözünür partikül yapıdaki travoprost`tur. Henüz Faz 2 klinik çalışma sonuçları yayınlanmamıştır7.
2.4. Travoprost İçeren Punktum Plak Uygulaması
Henüz Faz III çalışmaları devam etmektedir. Yerleştirildikten sonra, istenen etki süresince yerinde kaldığının görülebilmesi için punktum plak yapısına eflatun renklendirici eklenmiştir. Perera ve ark’ın yaptığı çalışmada 17 hastaya 26 Travoprost punktum plak yerleştirilmiş ve bir ay süresince takip edilmiştir. 3, 10, 20, 30. günlerde GİB ölçülerek bazal değerlere göre kıyaslandığında sırasıyla 20%, 24%, 17% ve 16% oranlarında azalma olduğu ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bildirilmiştir. Başta yabancı cisim hissi olmak üzere, kaşıntı, ağrı, epifora gibi oküler şikayetler ortaya çıkmıştır. Epifora gelişen bir olguda uygulamanın birinci gününde ve kaşıntı gelişen iki olguda uygulamanın üçüncü gününde punktum plak çıkarılmıştır. Bu oküler semptomların pik yaptığı zamanın 3.gün olduğu 1 ayın sonunda bu şikayetlerin gerilediği belirtiliyor25.
Kaynaklar
1. Nourinia R, Nakao S, Zandi S, et al. ROCK inhibitors for the treatment of ocular diseases. Br J Ophthalmol 2017.
2. Schehlein EM, Novack GD, Robin AL. New classes of glaucoma medications. Curr Opin Ophthalmol 2017;28(2):161-8.
3. Lu LJ, Tsai JC, Liu J. Novel Pharmacologic Candidates for Treatment of Primary Open-Angle Glaucoma. Yale J Biol Med 2017;90(1):111-8.
4. Lin CW, Sherman B, Moore LA, et al. Discovery and Preclinical Development of Netarsudil, a Novel Ocular Hypotensive Agent for the Treatment of Glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2017.
5. Andres-Guerrero V, Garcia-Feijoo J, Konstas AG. Targeting Schlemm's Canal in the Medical Therapy of Glaucoma: Current and Future Considerations. Adv Ther 2017;34(5):1049-69.
6. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, et al. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2013;156(4):731-6.
7. Sato S, Hirooka K, Nitta E, et al. Additive Intraocular Pressure Lowering Effects of the Rho Kinase Inhibitor, Ripasudil in Glaucoma Patients Not Able to Obtain Adequate Control After Other Maximal Tolerated Medical Therapy. Adv Ther 2016;33(9):1628-34.
8. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, et al. Additive Intraocular Pressure-Lowering Effects of the Rho Kinase Inhibitor Ripasudil (K-115) Combined With Timolol or Latanoprost: A Report of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol 2015;133(7):755-61.
9. Yamamoto K, Maruyama K, Himori N, et al. The novel Rho kinase (ROCK) inhibitor K-115: a new candidate drug for neuroprotective treatment in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55(11):7126-36.
10. Sturdivant JM, Royalty SM, Lin CW, et al. Discovery of the ROCK inhibitor netarsudil for the treatment of open-angle glaucoma. Bioorg Med Chem Lett 2016;26(10):2475-80.
11. Bacharach J, Dubiner HB, Levy B, et al. Double-masked, randomized, dose-response study of AR-13324 versus latanoprost in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 2015;122(2):302-7.
12. Lewis RA, Levy B, Ramirez N, et al. Fixed-dose combination of AR-13324 and latanoprost: a double-masked, 28-day, randomised, controlled study in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Br J Ophthalmol 2016;100(3):339-44.
13. Medeiros FA, Martin KR, Peace J, et al. Comparison of Latanoprostene Bunod 0.024% and Timolol Maleate 0.5% in Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension: The LUNAR Study. Am J Ophthalmol 2016;168:250-9.
14. Weinreb RN, Ong T, Scassellati Sforzolini B, et al. A randomised, controlled comparison of latanoprostene bunod and latanoprost 0.005% in the treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: the VOYAGER study. Br J Ophthalmol 2015;99(6):738-45.
15. Myers JS, Sall KN, DuBiner H, et al. A Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of 2 and 4 Weeks of Twice-Daily Ocular Trabodenoson in Adults with Ocular Hypertension or Primary Open-Angle Glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2016;32(8):555-62.
16. Harris A, Ward CL, Rowe-Rendleman CL, et al. Ocular Hypotensive Effect of ONO-9054, an EP3/FP Receptor Agonist: Results of a Randomized, Placebo-controlled, Dose Escalation Study. J Glaucoma 2016;25(10):e826-e33.
17. Miller Ellis E, Berlin MS, Ward CL, et al. Ocular hypotensive effect of the novel EP3/FP agonist ONO-9054 versus Xalatan: results of a 28-day, double-masked, randomised study. Br J Ophthalmol 2017;101(6):796-800.
18. Suto F, Rowe-Rendleman CL, Ouchi T, et al. A Novel Dual Agonist of EP3 and FP Receptors for OAG and OHT: Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ONO-9054 in Healthy Volunteers. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(13):7963-70.
19. Berlin MS, Rowe-Rendleman C, Ahmed I, et al. EP3/FP dual receptor agonist ONO-9054 administered morning or evening to patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: results of a randomised crossover study. Br J Ophthalmol 2016;100(6):843-7.
20. Yamane S, Karakawa T, Nakayama S, et al. IOP-Lowering Effect of ONO-9054, A Novel Dual Agonist of Prostanoid EP3 and FP Receptors, in Monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(4):2547-52.
21. Moreno-Montanes J, Sadaba B, Ruz V, et al. Phase I clinical trial of SYL040012, a small interfering RNA targeting beta-adrenergic receptor 2, for lowering intraocular pressure. Mol Ther 2014;22(1):226-32.
22. Martinez T, Gonzalez MV, Roehl I, et al. In vitro and in vivo efficacy of SYL040012, a novel siRNA compound for treatment of glaucoma. Mol Ther 2014;22(1):81-91.
23. Brandt JD, Sall K, DuBiner H, et al. Six-Month Intraocular Pressure Reduction with a Topical Bimatoprost Ocular Insert: Results of a Phase II Randomized Controlled Study. Ophthalmology 2016;123(8):1685-94.
24. Lewis RA, Christie WC, Day DG, et al. Bimatoprost Sustained-Release Implants for Glaucoma Therapy: 6-Month Results From a Phase I/II Clinical Trial. American Journal of Ophthalmology;175:137-47.
25. Perera SA, Ting DS, Nongpiur ME, et al. Feasibility study of sustained-release travoprost punctum plug for intraocular pressure reduction in an Asian population. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ) 2016;10:757-64.